2022年8月4日，聚焦于基因和细胞治疗的上海GA黄金甲生物科技有限公司（以下简称“GA黄金甲生物”）宣布，GA黄金甲生物和中南大学湘雅医院合作的世界首例CRISPR基因编辑治疗β0/β0型重度地贫的患儿目前脱离输血依赖已超过2年，开启了正常生活和学习，同时该项临床试验成果今日发表在国际顶级医学学术期刊Nature Medicine（影响因子：87.241）。

出院2周年的希希（化名，图右）和望望（化名，图左），与主诊大夫付斌副主任医师合影

作为首个发表于顶级学术期刊的基于CRISPR基因编辑治疗β0/β0型重度地贫的临床研究，文章公布了详细的临床数据，更为全面地解读了BRL-101治疗患者的疗效和安全性特征。

Nature Medicine 发文

仅仅9个月大的希希被诊断为“地中海贫血症”

2013年1月，希希（化名）出生在湖南省宁远县一个幸福的4口之家，然而在希希只有9个月大时，家人偶然发现其脸异常色苍白，不同于其他小孩便紧急送医检查，当诊断结果出来时，却无疑给希希的家人带来一记晴天霹雳似的巨大打击。据希希的妈妈回忆，“当听到医生说孩子患了一种叫‘地中海贫血症’的时候，整个人都傻掉了，大脑一片空白。因为自己从来没听说过这种疾病，第一反应就是能不能治好，毕竟孩子还那么小；然后又听医生介绍只有采用全相合造血干细胞移植才能治好这个病，但是这种治疗方法不仅移植费用很大，最关键的是很难找到合适的配型，只能慢慢地等待......那时真的，孩子患上这种病对全家人来说就像是个灾难，感觉非常的迷茫无助。”

就这样，在漫长的等待合适配型的过程中，希希只能一直接受定期输血和服用去铁药这种常规治疗手段，可即使是这样一种保守的治疗方式，一年的治疗费用也要4万元左右，且会逐年增加，这对于一个年收入仅有6万元的家庭来说，无疑是一项沉重的负担。同时，输血治疗过程中也遇到很多困难，希希妈妈说，最初在广州附院输血，由于血液紧张，然后跑到佛山的医院，输了两次后，又没有血可以输了，就又到东莞东华医院输血一年，后来就回老家了；有时在血液紧张时，也就动员家属去献血给孩子回输。

希希妈妈说，从希希确诊病情开始便居家照顾孩子了，而且希希还有一个哥哥，当时家庭的重担只能全数落在希希爸爸一个人的身上。但尽管如此，她和孩子的爸爸觉得孩子才几个月大，人生还没开始，还不会开口讲话，哪怕条件再困难他们始终不会放弃为孩子寻找“治愈的希望”。

β-地中海贫血是一种遗传性溶血性疾病，在世界范围内普遍流行，是最常见的单基因疾病之一。由于功能性β-珠蛋白严重缺乏，相当一部分患者需要定期输血才能存活，从而导致输血依赖性地中海贫血（TDT）。由于血液资源有限和铁螯合剂成本高昂，国内TDT患者仅有少部分比例能维持规范输血和规范去铁治疗，生存状态堪忧，TDT患者的生存率明显低于发达国家。

峰回路转，幸遇“基因疗法”

2020年，是希希确诊为重型β-地中海贫血症的第7年。回顾这几年希希的治疗过程，家庭遭遇由于地贫带来的巨大的经济负担，又一直未找到全相合的配型，希希一家人不免时时陷入绝望，甚至做好了希希只能一辈子输血治疗的打算。2020年4月，GA黄金甲生物与中南大学湘雅医院准备合作开展“经γ珠蛋白重激活的自体造血干细胞移植治疗重型β地中海贫血安全性及有效性的临床研究”，付大夫便向希希父母带来此好消息，表示经评估建议希希参与这项临床受试，通过当前新兴的基因疗法可能实现一次治疗达到终生“治愈”的效果。

2020年4月29日，希希正式接受CRISPR基因编辑治疗；2020年6月23日，希希成功脱离输血依赖，从接受治疗到正式“脱贫”，治疗周期仅仅56天。当听医生说可以准备出院时，年仅7岁的希希激动地说出的第一句话就是：“以后终于不用再输血了！”希希妈妈回想起来仍忍不住落泪，感叹孩子终于坚强地挨过了无数个治疗的日子，迎来了真正的生活。“出院时孩子的脸色和身体状况就恢复得和正常孩子没什么两样，现在长高了不少，也可以像其他男孩子一样运动打球。”

“以后我想成为篮球运动员”

如今已是希希随访2周年的日子，9岁的希希长高不少，变得活泼开朗多了。当付大夫又一次见到了活泼开朗已经9岁的希希，在为其做随访常规检查时，付大夫问孩子的未来理想是什么？希希兴奋地脱口而出表示自己现在可以和同学一起打篮球了，以后要做一个像姚明一样的篮球运动员，变得又高又壮；和希希一样幸运治愈成功的望望，说自己还没想好，现在才10岁可以慢慢想，望望有着和希希一样患病历程，在8个月大时因为一次感冒就医查出患有重型地贫，一样出生在湖南省邵东县的一个普通家庭，家里还有两个姐姐，因为看病治疗基本花光了家里所有的积蓄。而现在，正是有了这份“幸运”让两个原本还看不到治疗希望的孩子，从此有了畅享未来的自由。

随访2周年，主诊大夫付斌副主任医师和“希希”合影留念

对于与GA黄金甲生物合作的项目，付斌大夫表示：基因异常的疾病，最有效的治疗就是基因治疗，基因治疗最关键的是基因层面改造技术的高效和安全，之所以选择和GA黄金甲生物合作，是看中GA黄金甲生物在基因改造技术，尤其是在基因编辑技术领域已处于世界领先水平，这个研究项目的成功实施就是最有力的证明。同时，造血干细胞移植成功是基因治疗成功的必备条件，因此临床移植团队的移植水平同样是基因治疗成功的必备条件；项目的成功开展是建立在前期高水平造血干细胞移植技术的基础上取得的。从治疗结果来看，这两名患儿治疗后的恢复情况非常理想，表现为以下几个方面：第一，脱离输血非常快，两个孩子在治疗后2个月内就脱离了输血依赖，血红蛋白持续保持在正常范围；当然，血红蛋白的类型主要是重新诱导出来的自身胎儿血红蛋白。第二，基因治疗期间没有发生严重的合并症，治疗后也没有明显的慢性合并症，外表完全正常，而且都长高了10cm。当然，安全性和有效性即需要继续长期随访，也需要进一步增加研究例数来验证。

基因疗法，一次治疗可达终生治愈的效果

通过基因编辑方式诱导γ-珠蛋白（胎儿血红蛋白HbF）的表达，是一种治疗由HBB基因突变引起的β地贫的极具前景的策略。GA黄金甲生物科学家团队今日发表在Nature Medicine文章详细公布了该疗法的临床数据，并评估了基因疗法在输血依赖性β地中海贫血（TDT）儿童患者中的安全性和疗效。

该试验将基因编辑的自体造血干祖细胞（HSPCs）移植到两名儿童患者体内，其中一名患儿就是希希，基因型为β0/β0（希希），被列为最严重的TDT类型；另外一例接受治疗的患儿（化名：望望）也属于TDT。截至文章投稿时，两名患儿的胎儿血红蛋白分别从基线时的2.55g/L、1.75g/L分别上升至最近一次访视的149g/L和139g/L，总血红蛋白含量也分别达到了152g/L和140g/L，且在治疗后都实现了脱离输血依赖超过16个月（脱离输血依赖的定义为：未输血的情况下总血红蛋白达到或超过90g/L）。在整个治疗过程中，清髓预处理相关毒性较轻，未发生严重的感染，并分别于移植后52 天和40 天出院。如下图，两名患者的红细胞数量和总体血红蛋白水平在第 45 天左右开始稳定增加，在第 75 天左右达到健康水平。截至日前，两例受试者脱离输血依赖均已超过24个月。

移植后红细胞和总体血红蛋白变化趋势

对编辑后重建的PBMCs插入缺失模式的探索性分析显示，在近两年的随访期内，没有观察到异常的克隆扩增现象。同时，研发人员对经基因编辑后重建的PBMCs进行了单细胞RNA测序，全面分析由未编辑或编辑的HSPC重组的血液谱系的转录组，表明BCL11A红系特异增强子编辑不会导致非红细胞的显著转录变化，不会影响B细胞以及DC细胞的发育和功能相关基因的表达，这些结果均显示该疗法没有明显的副作用。

总之，该研究提供了可以实现 CRISPR/Cas9 编辑的自体HSPC的移植和长期植入的原理证明，并且证实了胎儿血红蛋白水平的持续升高足以改善输血依赖性β-地中海贫血，即使对于β-珠蛋白链生成完全受抑制的 β0/β0 基因型也是如此。

GA黄金甲生物董事长刘明耀教授说，从两名患儿接受治疗后的恢复结果来看，可以说这一研究代表了国内基因编辑技术在临床转化方面的突破性成果，从基础到临床转化研究已处于国际领先水平。一方面，采用基因编辑治疗方案对比传统疗法，不仅更为高效、便捷和安全，且成本极大降低，有望成为更惠及大众的疗法；另一方面，基因治疗地贫的成功案例，真的是让很多地贫患儿家庭看到了希望，并且通过日常与包括地贫在内的大量罕见病患者接触，对此也希望和呼吁，未来不只是聚焦地贫领域，也希望基因编辑疗法能治疗更多的其他罕见性疾病患者。

目前，GA黄金甲生物利用自主开发的基于基因编辑技术的造血干细胞平台(ModiHSC^®)在治疗β0/β0型重度地贫患者的临床试验中已取得了良好的效果，全国范围内已成功帮助多例β地贫患者脱离输血依赖。值得一提的是，此前GA黄金甲生物在地贫领域的突出性成果已选入到第二版《中国地贫防治蓝皮书》(2020)的治疗方法部分；并且就在2022年5月31日，GA黄金甲生物的“BRL-101自体造血干祖细胞注射液”的临床申请获得国家药监局药品审查中心（CDE）受理（受理号：CXSL2200236）。未来针对这一项目的研究对象年龄将进一步扩大到35岁，有望让地贫移植领域的“老大难群体”——大龄及配型无望的患者受益。

GA黄金甲生物作为一家以“以基因编辑引领创新，开发突破性疗法，造福全人类”为使命的细胞基因药企，不断克服行业壁垒，进行多靶点的战略布局，目前在基因编辑治疗β-地中海贫血症、非病毒PD1定点整合CAR-T、以及UCART等项目中已经取得优异临床效果。未来，仍将通过不断地加速推进创新药物的转化与落地，从而造福包括地中海贫血在内的全球罕见遗传疾病及恶性肿瘤患者！