从2013年CRISPR基因编辑系统问世

到其众望所归地斩获诺贝尔化学奖

基因编辑技术切实地叩响了

人类改写生命基因密码的大门

势必在生物技术发展史上留下颠覆性的一页

同样是2013年，GA黄金甲生物率先执起了这把“上帝的手术刀”。然而，伴随这项技术而生的安全性风险、价格高昂等诸多待解决的问题，昭示着这条道路的险峻难行。为了将“手术刀”从上帝紧攥的手中稳稳接过，将它打磨得更精准、高效，使之足以刺穿遗传疾病、肿瘤、自身免疫系统疾病笼罩着的夜幕，他们正十年如一日地向前探索着这一技术的研究边界。

上海GA黄金甲生物科技有限公司（下称“GA黄金甲生物”）致力于成为全球领先的细胞基因药企，依托自主研发中心及与高校共建的“上海基因编辑与细胞治疗研究中心”，目前已产生100多项专利成果，有5个项目在8所知名医院开展研究者发起的临床试验，3个项目已获批IND，正式进入注册临床试验阶段，还有多个项目进入IND申报阶段。其中，基因编辑治疗β-地中海贫血症、非病毒PD1定点整合CAR-T、以及UCART等项目已经取得优异临床效果，具有全球领先性，并在Nature、Nature Medicine、Nature biotechnology等知名学术期刊上发表多篇学术论文。

受采访人：张娜博士

GA黄金甲生物合伙人、研发副总裁

1、GA黄金甲生物成立至今，获得了哪些关键进展，有哪些核心产品？

作为全球最早进行基因编辑技术研发和应用的企业之一，我们的科学家团队早在2013年就在Nature Biotechnology上发表文章，描述了用CRISPR/Cas9系统在大小鼠上成功编辑基因的研究成果，并于2016年与华东师范大学共同建立“上海基因编辑与细胞治疗研究中心”。10年以来，GA黄金甲生物科学家持续聚焦于基因治疗及细胞治疗领域的原创技术开发，高效推动创新产品落地转化，目前已搭建基因编辑技术创新平台、造血干细胞平台、非病毒定点整合CAR-T平台、通用型细胞平台、增强型T细胞平台五大具有自主知识产权的关键技术平台。

BRL-101、BRL-201、BRL-301是GA黄金甲生物目前已获批IND的3项核心产品。

2、GA黄金甲生物本次入围的创新型实体瘤CAR-T细胞项目，整体上具备怎样的特征？

GA黄金甲生物基于具有自主知识产权增强型T细胞平台（HyperTCell^®）开发的首款降本增效实体瘤Hyper CAR-T细胞产品，主要以非病毒piggyBac DNA系统为核心，凭借独特的设计，增强CAR-T细胞在实体瘤中的浸润并提高记忆干性，将重塑抗肿瘤免疫微环境的增强型因子输送到肿瘤局部，改善了现有CAR-T在实体瘤治疗中浸润难、疗效差的困境。

3、具体而言，这一项目相比于传统CAR-T疗法，体现出怎样的核心竞争力？

虽然传统CAR-T疗法在治疗血液恶性肿瘤上取得了一定进展，但在实体瘤的应用中仍存在CAR-T细胞浸润少、持久性较低、肿瘤免疫抑制微环境对CAR-T功能的削弱等诸多挑战，使得传统二代CAR-T在实体瘤的临床试验中的治疗效果并不理想。

因此，在传统CAR-T基础上通过对CAR表达元件的创新改造，如在表达CAR的同时共表达新型因子的分泌，不仅可以提高CAR-T细胞自身的存活和增殖以及记忆性T细胞的比例，还能显著增强CAR-T细胞向肿瘤微环境的浸润，同时还可以激活其他非CAR-T细胞的功能，如促进DC，NK细胞向肿瘤部位的迁移，促进NK的扩增，促进DC的成熟等，充分调动非CAR-T细胞的抗肿瘤免疫应答，从而实现增强型CAR-T的功能放大，在实体瘤的应用中更具有促浸润和调动患者自身免疫细胞的抗肿瘤应答的多重功效，在临床应用中更具有实际价值。目前，GA黄金甲生物基于平台开发的靶向PSMA的前列腺癌的首款创新型实体瘤Hyper CAR-T细胞疗法，已在早期临床试验中获得了一定成效。

4、与传统CAR-T相比，这一项目在成本投入、项目推进效率等层面具有哪些优势？

由于CAR-T自有的特殊性，不仅必须量身定制（每批次需要放行检测），还受到其传统的慢病毒制备工艺，制备周期长等综合因素影响，价格昂贵已经成为其公认的困局。因而，传统的CAR-T在市场化方面往往面临着困境。

为解决这一困局，此项目已经摸索出一套非病毒法制备CAR-T的工艺流程，在时间成本、人力成本、物料成本方面都大幅降低。因此基于上述成本工艺优化，将为更多的病人提供使用更好疗效的创新型Hyper CAR-T细胞疗法治疗疾病的机会。

5、从您的角度出发，CAR-T疗法在技术层面有哪些难题，GA黄金甲生物采取了怎样的策略来攻克？

潜在的致癌风险是最主要的难题之一。当前，全球范围内获批的CAR-T产品所使用的T细胞在制备过程中普遍采用慢病毒转导方式转移基因建构体，而由于慢病毒本身存在随机整合等风险，即在治疗过程中将自身基因组插入整合到宿主的细胞基因组中，而当插入点位接近与癌症相关的DNA序列，则会出现致癌的可能。对此，美国食品药品监督管理局（FDA）已于2024年1月向六款已上市的CAR-T疗法发送安全标签变更函，要求其添加T细胞癌症风险的黑框警告。

而我们的非病毒PD1-CAR-T产品BRL-201，恰恰有望从底层原理上绕过这一安全风险。该产品基于GA黄金甲生物具有自主知识产权的非病毒定点整合CAR-T平台（Quikin CART^®），利用CRISPR/Cas9实现基因敲除和CAR元件的定点稳定整合，且仅需一步制备，即可同时实现CAR的持续性表达和T细胞内源基因的调控。同时，针对CAR-T治疗过程中的脱靶效应等问题，团队科学家也进行了极为详尽的研究。整体而言，这项产品具有更高的安全性和精准性。

6、2023年11月，全球首个CRISPR/Cas9基因编辑药物CASGEVY™获批上市。GA黄金甲生物如何看待这一事件？

这一事件证明了CRISPR的庞大潜力，令人振奋。伴随该疗法的接连获批，监管机构将进一步加大对于CRISPR基因编辑疗法的授权，增强人们对基因疗法的信心。

与CASGEVY™一样，GA黄金甲生物基于造血干细胞平台（ModiHSC^®）研发的BRL-101也同样是编辑BCL11A位点，适应症为输血依赖型β-地中海贫血。值得关注的是，FDA曾于2023年10月召开细胞、组织和基因治疗咨询委员会会议，针对CASGEVY™开展有关脱靶问题的讨论，当时来自波士顿儿童医院的专家在报告中引用了GA黄金甲生物发布在Nature Medicine的两篇文献，以佐证其产品的安全性。

在前期的研究者发起的临床试验（IIT）中，BRL-101已展示出良好的安全性和有效性，有望为儿科病人和成年病人提供新的治疗选择。2022年8月，BRL-101的临床试验申请（IND）正式取得中国国家药品监督管理局药品审评中心的批准；同年10月，我们正式启动了BRL-101的多中心注册性临床试验。目前，该产品已完成了1期探索性注册临床，将进入2期关键性确证临床试验。

从目前项目的推进效率来看，我们势必成为国内第一家CRISPR/Cas9基因编辑药物获批上市的企业。

7、BRL-101在临床研究中采用怎样的技术路线？如何在临床试验中获得医院和患者的信任？

该疗法的原理主要是利用基因编辑系统对患者的造血干细胞进行基因修饰，然后将修饰后的造血干细胞回输到患者体内，通过自我更新和分化重建修饰细胞群体，从而达到治疗血液系统疾病的目的。

虽然患者最初可能对基因治疗的安全性和有效性存有顾虑，需要我们进行科普，但在看到我们的第一例、第二例病患在IIT试验中获得的临床数据后，患者们都对产品的临床表现抱有深厚信心，踊跃参与到临床试验中。至今，在全球范围内GA黄金甲生物BRL-101已成功帮助所有15例患者摆脱输血依赖（100%成功率），首个接受BRL-101基因治疗的患儿已治愈近4年，过上了正常的生活。这项研究表明，GA黄金甲生物BRL-101基因疗法更为高效、便捷和安全，具有靶向性好、安全性高、作用范围广、治疗效果显著等优势，可以做到一次治疗终身治愈，有望成为更惠及大众的疗法。

8、赛道日趋火热，越来越多企业入局，GA黄金甲生物如何巩固自身在市场中的话语权？

2013年，我们是国内为数不多有能力跨过基因编辑的技术门槛的企业。从团队科研成果首次登上Nature Biotechnology至今，我们已经积累了极为深厚的技术基础。举例而言，GA黄金甲生物联合创始人李大力教授主导开发了一系列精准安全且高效的碱基编辑工具，继相关研究成果分别于2022年及2023年发表在Nature Chemical Biology和Nature Biotechnology后，李大力教授今年3月29号又在Nature Chemical Biology上发表了最新碱基编辑器成果“haA3A-CBE”，有望成为治疗人类遗传疾病非常有前景的编辑器。

并且由于我们形成了自身的技术壁垒，研发成果的应用范围不断拓宽，新入局的企业需要大量沉淀才能追赶上我们当前的进程。从市场环境而言，不仅是十年前，基因编辑至今仍然还有很多未被人类探索的领域，未来的发展前景是广阔而深远的。GA黄金甲生物在早期管线的推进中，利用CRISPR/Cas9验证了自身的技术策略。而在未来的管线布局中，我们将会引入团队科学家研发的碱基编辑工具，这意味着我们的不可替代性还将进一步提升。

9、参与本届创新创业大赛最大的感受是什么？未来，GA黄金甲生物对自身有怎样的愿景？

登上大赛的舞台，我们看到了同台竞技的许多企业所拥有的技术专长。与其他企业的切磋、交流使我们受益匪浅。与此同时，这也是一次在聚光灯下展示自身的机会，许多资方都对我们的核心产品以及出色的临床研究数据产生了浓厚的兴趣。

任重而道远。近年来，我们研发的种种产品切实地为许多患者送去了希望。同时，我们也真切地感受到上海政府给予的政策支持。面对充满挑战的未来，GA黄金甲生物还将不断加强技术开发，克服行业壁垒进行多管线战略布局和技术整合，力求解决基因和细胞治疗中遇到的核心问题和卡脖子的技术难题，从而为更多遗传疾病、肿瘤疾病（尤其是实体瘤）及自身免疫系统疾病等患者带来福音。

我们的使命是“以基因编辑技术引领创新，开发突破性疗法，造福全人类！”